青科沙龙第43期丨NF-κB信号通路能够高效增强STING介导的先天免疫并揭示其分子机制
研究内容：
20多年后，舒红兵团队/Glen Barber团队/蒋争凡团队以及西南医学中心James Chen（陈志坚）课题组先后发现了STING、cGAS和-cGAMP。cGAS-STING信号通路的发现是先天免疫领域又一里程碑式的重大突破，破解了“DNA免疫反应”百年谜题。随着研究的深入，科学家发现cGAS-STING通路的重要性已经超出了普通天然免疫通路的范畴，在病原免疫识别、自身免疫反应、抗肿瘤免疫、细胞衰老等诸多方面都具有关键功能。
作为先天免疫系统中至关重要的两条信号通路，NF-κB信号通路和cGAS-STING信号通路之间是否存在互作以及如何互作是一个重要且有趣的科学问题。已经有研究表明STING被激活后会招募TBK1，并磷酸化IRF3，进而诱导IFN表达，同时通过与STING-TBK1-IRF3不同的机制驱动下游NF-κB信号通路的传导。然而，到目前为止，NF-κB信号通路是否影响cGAS-STING信号通路以及如何影响尚不清楚。
2023年2月28日，清华大学药学院张从刚课题组以及尹航课题组在Cell Reports期刊发表了题为“NF-κB activation enhances STING signaling by altering microtubule-mediated STING trafficking” 的研究论文。该研究发现所有途径（如Toll-like receptor [TLRs]、interleukin-1 receptor [IL-1R]、tumor necrosis factor receptor [TNFR]、growth factor receptors [GF-Rs]、protein kinase C [PKC]）激活的NF-κB信号通路，都可以诱导细胞内microtubule解聚，进而阻滞STING通过microtubule迁移到lysosome进行降解的过程，最终高效增强STING介导的先天免疫反应及机体抗病毒能力。
这是迄今为止首次在“普适规律”层面，揭示NF-κB能够高效增强STING介导的先天免疫反应，并系统解析了其作用机制，该发现大大拓展了人们对机体免疫体系协同且复杂的工作原理的认识，同时为许多自身免疫性疾病（如STING相关幼年发病性血管病变 [SAVI]、系统性红斑狼疮 [SLE]、肌萎缩侧索硬化 [ALS]、类风湿性关节炎）的潜在发病机制提供了新的见解，并且为自身免疫性疾病、癌症以及感染等众多疾病的治疗提供了重要靶点和全新思路。
该研究发现NF-κB能够改变microtubule细胞骨架运输网络和细胞器定位，进而改变STING trafficking和降解来增强STING介导的免疫反应。该研究明确了NF-κB信号通路和STING信号通路之间的互作模式和分子机制，扩大了我们对先天免疫调节网络的认识，这对于精准治疗癌症、感染以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。