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细胞程序性死亡常见类型介绍,有你没听说过的吗?

细胞死亡

细胞死亡是指细胞遭受严重损伤时,发生代谢停止、结构破坏和功能丧失等具有不可逆性的变化。
正常与死亡状态下的细胞(cr.Internet)

细胞死亡分为程序性和非程序性两种。细胞程序性死亡是一个由基因决定的细胞主动的有序的死亡方式。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时,受基因调控启动的自杀保护措施,包括一些分子机制的诱导激活和基因编程,通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。

细胞程序性死亡的常见类型包括细胞凋亡坏死性凋亡细胞焦亡铁死亡铜死亡

细胞凋亡

细胞凋亡(Apoptosis)指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用,它并不是病理条件下,自体损伤的一种现象,而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

常见特征为:细胞核碎裂,质膜起泡,细胞收缩,凋亡体的形成和邻近细胞的吞噬作用
细胞凋亡的途径机制示意图(PMID: 30948788)

细胞凋亡可以被两个不同的通路触发:内源性的线粒体途径(BCL-2途径)外源性的死亡受体途径内源性途径由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成员调节。外源性途径通过肿瘤坏死因子受体超家族成员的配体激活,这些家族成员具有细胞内死亡结构域,促进了细胞内死亡诱导信号复合物的形成,导致caspase-8和下游效应器半胱天冬酶的激活。死亡受体途径可以通过caspase-8介导的促凋亡蛋白BID的蛋白水解过程激活从而与内源性凋亡通路连接到一起。

坏死性凋亡

坏死性凋亡(Necroptosis),又称细胞程序性坏死,类似于细胞坏死,是一种受调控的,依赖于RIPK1、RIPK3和MLKL激活介导的炎性细胞死亡机制,是宿主防御病原入侵的守门人。常见特征为:细胞肿胀、细胞膜破裂和细胞质内容物的释放。
坏死性凋亡的途径机制示意图(cr.Internet)

 不同于凋亡过程,坏死性凋亡的调控过程不依赖于 Caspase 活性,其基本分子机制由两种受体相互作用蛋白激酶 (RIPK1 和 RIPK3) 和混合谱系激酶结构域样假激酶 (MLKL) 组成。RIPK3 调控 MLKL 磷酸化,诱导其寡聚化,易位至质膜并在质膜上产生孔复合体,导致 DAMPs (damage associated molecular patterns) 的分泌、细胞肿胀和膜破裂。

细胞焦亡

细胞焦亡(Pyroptpsis)是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式,其特征为依赖于炎性半胱天冬酶(主要是caspase-1,4,5,11),并伴有大量促炎症因子的释放。研究表明,细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展,并发挥重要作用,对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。

常见特征为:细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应
细胞焦亡的途径机制示意图(cr.Internet)

细胞焦亡机制分为经典途经非经典途经

在经典细胞焦亡途径中,NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等炎症小体被激活后将活化并裂解Pro-Caspase-1形成具有活性的Caspase-1,Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白形成具有活性的N端与C端,N端促使细胞膜穿孔、细胞死亡;同时Caspase-1还可以处理pro-IL-1β形成有活性的IL-1β,释放到细胞外扩大炎症反应。NLRP1炎症小体同样介导经典焦亡途径,但GSDMD蛋白是否参与依赖NLRP1炎症小体的经典焦亡途径尚不得知。在受到脂多糖(LPS)刺激后,Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11可以与LPS直接结合并启动焦亡进程,导致细胞膜穿孔、细胞溶解死亡并出现炎症反应。细胞这种依赖于Caspase-4/5/11的细胞死亡方式称为非经典途径细胞焦亡。

在非经典细胞焦亡途径中,LPS可以直接与Capase-4/5/11结合,一方面,活化的Caspase-4/5/11可以裂解GSDMD蛋白,GSDMD蛋白N端既可以介导细胞膜溶解与细胞焦亡,还可以激活NLRP3炎症小体来活化Caspase-1,最终产生IL-1β并外释;另一方面,活化的Caspase-4/5/11激活通道Pannexin-1,释放ATP以开放胞膜通道P2X7,使细胞膜形成小孔诱导细胞焦亡,激活的Pannexin-1还通过外释K+激活NLRP3炎症小体,最终产生IL-1β并外释。

铁死亡

铁死亡(Ferroptosis),是一种调节细胞死亡的方式,主要是铁超载和活性氧(ROS)依赖的脂质过氧化物累积引起的。

常见特征为:线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加3。
铁死亡的途径机制示意图
(PMID: 27048822)

铁死亡主要发生机制有:
(1)基于GSH消耗的GPX4失活:如前所述,GPX4酶在细胞内是唯一一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于,GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基,失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性,主要靶标有:System Xc-体系(负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内)、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。
(2)GPX4失活:如(1)所述,除了间接作用于激活GPX4酶的GSH,还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。
(3)铁离子输入与铁离子还原:向细胞中输入铁离子,并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在,二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。


铜死亡


铜死亡(Cuprotosis),即铜通过直接结合三羧酸循环的脂酰化成分形成聚合体,引起细胞毒性最终导致细胞死亡4。

常见特征为:线粒体的收缩、细胞膜的破裂、内质网的损伤以及染色质的破裂
铜死亡的途径机制示意图
(PMID: 35298263)

铜死亡主要发生机制有:

铜离子载体诱导的细胞死亡: 当 Cu2+ 在依赖线粒体呼吸的细胞中过度积累 (Cu2+ 通过铜离子载体运入细胞),Cu2+ 与硫辛酰化 DLAT 结合,诱导 DLAT 的异聚化。不溶性 DLAT 的增加导致细胞毒性,诱导细胞死亡。

铜稳态失调导致的细胞死亡: 铜的稳态主要依赖与三个铜转运蛋白 SLC31A1、ATP7A/B、SLC31A1,SLC31A1 负责摄入铜,ATP7A 和 ATP7B 负责转出铜。铜稳态失调导致的细胞死亡与铜离子载体诱导的细胞死亡的机制一致。

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参考文献
1.Moujalled D, Strasser A, Liddell JR. Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases. Cell Death Differ. 2021 Jul;28(7):2029-2044. doi: 10.1038/s41418-021-00814-y. Epub 2021 Jun 7. PMID: 34099897; PMCID: PMC8257776.
2.Tang, D., Kang, R., Berghe, T.V. et al. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res 29, 347–364 (2019). https://doi.org/10.1038/s41422-019-0164-5
3.Cao JY, Dixon SJ. Mechanisms of ferroptosis. Cell Mol Life Sci. 2016 Jun;73(11-12):2195-209. doi: 10.1007/s00018-016-2194-1. Epub 2016 Apr 5. PMID: 27048822; PMCID: PMC4887533.
4.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B,et al.Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.

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